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Étudiez comment la dysrégulation immunitaire conduit à l’inflammation chez les patients atteints de PsA

Le rôle de différentes cellules immunitaires dans le PsA

Un système immunitaire déréglé comporte de nombreuses parties mobiles qui agissent pour créer l’inflammation chronique indiquant la pathologie de la SpA. Plusieurs types de cellules immunitaires adaptatives et innées jouent un rôle clé dans la médiation de l’inflammation.1

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  • Inné
  • Adaptatif

Cellules présentatrices d’antigène (CPA)

Qu’est-ce que c’est? Les CPA comprennent les cellules B, les macrophages et les cellules dendritiques (CD) qui participent à l’immunité cellulaire. Elles traitent et présentent les antigènes pour qu’ils soient reconnus par d’autres éléments du système immunitaire, tels que les cellules T.2

Rôle dans la SpA :

Les cellules dendritiques activent la réponse immunitaire adaptative en stimulant les réponses inflammatoires des Th1 et Th2, alors que les CD issues de monocytes sont impliquées dans les voies de signalisation dérégulées qui provoquent des réponses inflammatoires dans les cellules Th17.3 Il semble que les cytokines IL-23 et IL-12 sécrétées par les CD activent la différenciation des sous-ensembles Th17 et Th1 de cellules T.1

Les macrophages peuvent produire des niveaux élevés de nombreuses cytokines pro-inflammatoires, telles que l’IL-12, l’IL-6, l’IL-23 et le TNF-α, qui perpétuent l’inflammation chronique.1 Par exemple, les macrophages activés produisent l’IL-23, qui favorise la différenciation des cellules TH17.1 Ces cellules se retrouvent en plus grand nombre dans la synoviale et les enthèses, qui sont en corrélation avec l’activité de la maladie SpA.3

Cellules T gamma-delta (γẟ T)

Qu’est-ce que c’est? Un groupe de cellules T dont la surface présente des chaînes distinctes de récepteurs de cellules T (TCR) γ et δ qui agissent de manière innée. Elles sont connues pour leur reconnaissance sans restriction d’antigène du CMH et leur sécrétion abondante de cytokines, certains sous-ensembles produisant de l’IL-17 en l’absence d’activation du TCR.5

Rôle dans la SpA : La SpA est caractérisée par une augmentation de cellules T γδ productrices d’IL-23+, fortement orientées vers la production d’IL-17 en réponse à l’IL-23 ou à la signalisation anti-CD3/CD28. On a également constaté une augmentation des cellules T γδ doublement productrices d’IL-17 et de GM-CSF dans le sang périphérique des patients atteints de SpA.5

Cellules lymphoïdes innées de type 3 (ILC3)

Qu’est-ce que c’est? Des cellules effectrices du système immunitaire inné qui n’ont pas les récepteurs d'antigènes issus de réarrangement génétique normalement exprimés par les cellules adaptatives. Localisées principalement dans les tissus périphériques, elles sont activées en réponse à un stress environnemental et sont impliquées dans le remodelage tissulaire, la défense contre les pathogènes et la régulation de l’homéostasie.4

Rôle dans la SpA : Les cellules ILC3 sont similaires aux cellules Th17 et produisent les IL-17, IL-22 et GM-CSF. Dans la SpA, le nombre de cellules ILC3 augmente et, en réponse à l’IL-23 et l’IL-1b, elles produisent des IL-17, ce qui potentialise plus encore l’état pro-inflammatoire des divers sites de manifestation clinique (par ex. enthèses).4

Cellules T régulatrices

Qu’est-ce que c’est? Une sous-population de cellules T capables de réguler et de supprimer la réponse immunitaire, et de jouer un rôle crucial dans le maintien de l’autotolérance par l’inhibition de l’activation/prolifération des cellules T ainsi que de la production de cytokines.7

Rôle dans la SpA : Le rôle des cellules Treg dans la SpA fait encore l’objet de débats. Certaines études ont montré des pourcentages plus faibles de cellules Treg et une fonction Treg altérée dans le sang périphérique des patients atteints de SA, ce qui pourrait représenter un déséquilibre entre les cellules Treg et la réponse immunitaire adaptative normale.8

Cellule T invariante associée aux muqueuses (MAIT)

Qu’est-ce que c’est? Ces cellules T uniques « de type inné » ont des fonctions dans l’immunité innée et adaptative. Elles présentent un phénotype de mémoire effectrice et produisent une large gamme de cytokines/molécules qui induisent des réponses cytotoxiques et pro-inflammatoires.6

Rôle dans la SpA : Dans la SpA, les cellules MAIT peuvent induire de l’IL-17 et de l’IFN-γ, et la production de granzyme B dans la synoviale. Les cellules MAIT situées dans la circulation peuvent également induire l’augmentation de la production d’IL-17 et d’IL-22, ce qui potentialise un état pro-inflammatoire.1,6

Cellules tueuses naturelles (NK)

Qu’est-ce que c’est? Un élément essentiel du système immunitaire inné, qui utilise des granules enzymatiques pour détruire les bactéries, les virus et les cellules cancéreuses sans activation préalable. Les cellules NK peuvent être divisées en 2 groupes principaux (dim/bright) en fonction de la quantité de CD56 exprimée.3

Rôle dans la SpA : La SpA est caractérisée par une augmentation significative du nombre de cellules tueuses CD56dim. L’équilibre des récepteurs de surface cellulaire des cellules NK qui reconnaissent HLA-B27 change.3 Normalement, les récepteurs KIR3DL1 sont plus répandus sur les cellules NK, ce qui conduit à l’inhibition de la fonctionnalité cytolytique des NK. Dans la SpA, il y avait moins de récepteurs KIR3DL1 que chez les témoins sains.3 Les cellules NK peuvent également sécréter des cytokines pro-inflammatoires telles que les TNF-α et les IFN-γ, dont on a montré qu’elles jouaient un rôle dans la SpA.1

Cellules T CD8+

Qu’est-ce que c’est? Les cellules T CD8+ sont un élément important du système immunitaire adaptatif. Elles ont diverses fonctions, telles que la production de cytokines pro-inflammatoires, la production de granules cytotoxiques (comme les cellules NK) et la signalisation Fas/Fas-ligand.3

Rôle dans la SpA : Dans la SpA, les cellules T CD8+ produisent des cytokines pro-inflammatoires telles que le TNF-α, l’IFN-γ, et l’IL-17, ce qui renforce l’état inflammatoire chronique.3 Les cellules T CD8+ lysent également les cellules par le biais de la sécrétion de perforine/granzyme (granule cytotoxique) et de la signalisation Fas/Fas-ligand.3

Cellules T auxiliaires 17 (Th17)

Qu’est-ce que c’est? Un sous-ensemble de cellules T CD4+ caractérisées par leur production de la cytokine pro-inflammatoire IL-17 qui peut elle-même produire d’autres cytokines pro-inflammatoires telles que l’IL-6, l’IL-26 et l’IFN-γ.3

Rôle dans la SpA : Dans la SpA, des niveaux élevés d’IL-23 peuvent induire la production de cellules Th17.3 Un nombre élevé de cellules Th17 peut entraîner une surproduction d’IL-17, ce qui renforce encore l’état pro-inflammatoire, y compris la production d’autres cytokines inflammatoires telles que l’IL-22 et le TNF-α.1,3 Des niveaux élevés d’IL-17 peuvent également induire la production d’autres médiateurs pro-inflammatoires à partir de divers types de cellules telles que les fibroblastes, les cellules endothéliales, les cellules dendritiques et les macrophages.3

Cellules T auxiliaires (Th1)

Qu’est-ce que c’est? Un sous-ensemble de cellules T CD4+ qui jouent un rôle important dans l’identification et la destruction des pathogènes viraux et bactériens.3 Ces cellules sécrètent des cytokines pro-inflammatoires telles que l’interféron gamma (IFN-γ), l’IL-2 et le TNF-α afin d’activer d’autres cellules immunitaires ciblées et d’initier des réponses immunitaires.3

Rôle dans la SpA : Le rôle de ces cellules dans la SpA fait encore l’objet de débats. Certaines études ne montrent aucune différence dans le nombre de cellules Th1 et la production pro-inflammatoire d’IFN-γ, alors que d’autres études montrent une augmentation des cellules T CD4+ productrices d’IFN-γ et une augmentation des niveaux d’IFN-γ et de TNF-α dans le sérum des patients.3

SpA = spondyloarthrite ; CPA = Cellules présentatrices d’antigène ; CD = Cellules dendritiques ; TNF = facteur de nécrose tumorale ; GM-CSF = Facteur de croissance des granulocytes et des macrophages ; CMH = complexe majeur d’histocompatibilité ; TCR = récepteur de cellules T ; HLA = antigène des leucocytes humains ; IFN = Interféron ; Treg = cellules T régulatrices ; SA = Spondylarthrite ankylosante.

Dysrégulation des cytokines dans le PsA

À la suite d’une lésion des enthèses, les cellules locales produisent des chimio-attractants qui agissent comme des médiateurs de l’inflammation. Cela active la sécrétion de cytokines par les cellules immunitaires locales et les lymphocytes innés. Elles pénètrent dans la circulation et mobilisent des cellules T et des cellules de l’immunité innée dans le tissu inflammatoire et produisent des cytokines pro-inflammatoires et régulatrices dans le site d’enthèse. Dans un état d’équilibre, cela active des mécanismes de régulation et de réparation efficaces. Cependant, dans le PsA, ce processus n’est pas équilibré et une dysrégulation des cytokines se produit.1,9-11

La dysrégulation des cytokines se caractérise par un excès de cytokines inflammatoires et/ou un déficit de cytokines régulatrices qui peuvent provoquer une formation anormale de tissus osseux. L’équilibre des cytokines est influencé par des facteurs génétiques, le microbiome, ainsi que par des facteurs environnementaux qui n’ont pas tous été identifiés.9,10

Dysrégulation des cytokines dans le PsA

Facteurs de risque génétiques

Les études des allèles HLA et de leur caractère héréditaire semblent montrer qu’il s’agit d’un facteur génétique plus important dans le PsA que dans le psoriasis.1 Il existe par exemple des associations positives entre le HLA-B27 et l’enthésite, la dactylite et la sacro-iliite symétrique, et le HLA-B08 et le HLA-C07 ont été associés à la fusion des articulations, la sacro-iliite asymétrique et la dactylite.1

Influence du microbiome

Des altérations ont été observées dans le microbiome intestinal des patients atteints de PsA. La corrélation de la présence de certaines flores intestinales avec des altérations des cytokines inflammatoires, comme par exemple des taux plus élevés IgA sécrétrices et des concentrations plus faibles de RANKL, a été démontrée.12

HLA = antigène des leucocytes humains ; IgA = Immunoglobuline A ; RANKL = ligand du récepteur activateur du facteur nucléaire kappa B.

Sites de l’inflammation

Des cytokines différentes ont été associés à différents sites et ont des rôles distincts en fonction des tissus.13

  • Articulation

    TNF, IL-17, IL-23p19, IL-12/23p40

  • Squelette axial

    IL-17, TNF

  • Enthèse

    IL-17, IL-12/23p40, TNF, IL-23p19

  • Épiderme

    IL-17, IL-23p19, IL-12/23p40, TNF

  • Intestin

    IL-12/23p40, TNF, IL-23p19

© Reproduction de Siebert S, Millar NL, McInnes IB. Why did IL-23p19 inhibition fail in AS: a tale of tissues, trials or translation? [Quelles sont les raisons de l’échec de l’inhibition des Il-23p19 dans la SA : une histoire de tissus, d’essais ou de traduction ?]. Ann Rheum Dis. 2019;78(8):1015-1018 avec l’autorisation de BMJ Publishing Group Ltd.

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  1. Veale DJ, Fearon U. The pathogenesis of psoriatic arthritis [La pathogénèse du rhumatisme psoriasique]. Lancet. 2018;391(10136):2273-2284. doi:10.1016/S0140-6736(18)30830-4
  2. Kambayashi T, Laufer TM. Atypical MHC class II-expressing antigen-presenting cells: can anything replace a dendritic cell? [Cellules présentatrices d'antigènes exprimant un CMH de classe II atypique : la cellule dendritique est-elle remplaçable ?]. Nat Rev Immunol. 2014;14(11):719-730. doi:10.1038/nri3754
  3. Rezaiemanesh A, Abdolmaleki M, Abdolmohammadi K, et al. Immune cells involved in the pathogenesis of ankylosing spondylitis [Cellules de l’immunité impliquées dans la pathogénèse de la spondylarthrite ankylosante]. Biomed Pharmacother. 2018;100:198-204. doi:10.1016/j.biopha.2018.01.108
  4. Fang W, Zhang Y, Chen Z. Innate lymphoid cells in inflammatory arthritis [Les cellules lymphoïdes innées dans le rhumatisme inflammatoire]. Arthritis Res Ther. 2020;22(1):25. Published 2020 Feb 12. doi:10.1186/s13075-020-2115-4
  5. Bank I. The role of gamma delta T cells in autoimmune rheumatic diseases [Le rôle des cellules T gamma delta dans les maladies rhumatismales auto-immunes]. Cells. 2020;9(2):462. Published 2020. doi:10.3390/cells9020462
  6. Toubal A, Nel I, Lotersztajn S, et al. Mucosal-associated invariant T cells and disease [Cellules T invariantes associées aux muqueuses et la maladie]. Nat Rev Immunol. 2019;19(10):643-657. doi:10.1038/s41577-019-0191-y
  7. Shevyrev D, Tereshchenko V. Treg heterogeneity, function, and homeostasis [Hétérogénéité, fonction et homéostasie des Treg]. Front Immunol. 2020;10:3100. Published 2020. doi:10.3389/fimmu.2019.03100
  8. Lai NL, Zhang SX, Wang J, et al. The proportion of regulatory T cells in patients with ankylosing spondylitis: a meta-analysis [La proportion de cellules T régulatrices chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante : une méta-analyse]. J Immunol Res. 2019;2019:1058738. Published 2019. doi:10.1155/2019/1058738
  9. Watad A, Rowe H, Russell T, et al. Normal human enthesis harbours conventional CD4+ and CD8+ T cells with regulatory features and inducible IL-17A and TNF expression [L’enthèse normale humaine contient des cellules T CD4+ et CD8+ classiques avec des caractéristiques régulatrices et une expression d’IL-17A et de TNF inductible]. Ann Rheum Dis. 2020;79(8):1044-1054. doi:10.1136/annrheumdis-2020-217309
  10. Watad A, Bridgewood C, Russell T, et al. The early phases of ankylosing spondylitis: emerging insights from clinical and basic science [Les phases initiales de la spondyloarthrite ankylosante : perspectives émergentes de la recherche clinique et fondamentale]. Front Immunol. 2018;9:2668. Published 2018. doi:10.3389/fimmu.2018.02668
  11. McGonagle DG, McInnes IB, Kirkham BW, et al. The role of IL-17A in axial spondyloarthritis and psoriatic arthritis: recent advances and controversies [Le rôle de l’IL-17A dans la spondylarthrite axiale et le rhumatisme psoriasique : avancées et controverses récentes] [correction publiée dans le Ann Rheum Dis. 2020;79(1):e12]. Ann Rheum Dis. 2019;78(9):1167-1178. doi:10.1136/annrheumdis-2019-215356
  12. Clemente JC, Manasson J, Scher JU. The role of the gut microbiome in systemic inflammatory disease [Le rôle du microbiome intestinal dans les maladies inflammatoires systémiques]. BMJ. 2018;360:j5145. Published 2018. doi:10.1136/bmj.j5145
  13. Siebert S, Millar NL, McInnes IB. Why did IL-23p19 inhibition fail in AS: a tale of tissues, trials or translation? [Quelles sont les raisons de l’échec de l’inhibition des Il-23p19 dans la SA : une histoire de tissus, d’essais ou de traduction ?]. Ann Rheum Dis. 2019;78(8):1015-1018. doi:10.1136/annrheumdis-2018-213654